Ordenou-se sacerdote aos 13 de abril de 1895, em Tortona. No dia de sua primeira missa, tomou a decisão de não ser um padre somente para os que vão à Igreja, mas ser padre para todos, especialmente os mais afastados da Igreja e os pobres.
Sua atividade foi crescendo num ritmo apaixonado e foram surgindo obras, escolas, colônias agrícolas, oficinas para aprendizes, casas de caridade e os Pequenos Cotolengos. Os Pequenos Cotolengos são instituições destinadas às pessoas com deficiência, aos mais sofredores e abandonados, localizadas nas periferias das grandes cidades, para serem novos púlpitos a anunciarem Jesus Cristo e sua Igreja e para serem faróis da fé e de civilização.
Em 1940, Pe. Luís Orione atacado por graves doenças foi enviado para San Remo. E ali, três dias depois de ter chegado, morreu no dia 12 de março, sussurrando suas últimas palavras: “Jesus! Jesus! Estou indo”. O corpo foi sepultado na cripta do Santuário da Guarda e encontrado intacto vinte e cinco anos depois, em 1965. No dia 16 de maio de 2004, foi declarado santo pelo Papa João Paulo II.
